法規(guī)背景

中國(guó)GMP第一章 總則 第三條

  本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

中國(guó)藥典2015年版四部通則 <1106>

  控制菌檢查法系用于在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，檢查供試品中是否存在特定的微生物。……供試品檢出控制菌或其他致病菌時(shí)，按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，不再?gòu)?fù)試。

中國(guó)藥典2015年版四部通則 <1107>

  本限度標(biāo)準(zhǔn)所列的控制菌對(duì)于控制某些藥品的微生物質(zhì)量可能并不全面，因此，對(duì)于原料、輔料及某些特定的制劑，根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑的生產(chǎn)工藝等因素，可能還需要檢查其他具有潛在危害的微生物。

  其他具有潛在危害的微生物是什么？ 在超過(guò)藥典標(biāo)準(zhǔn)中控制菌范圍之外的微生物會(huì)有一個(gè)新的名稱 : 不可接受微生物（Objectionable Microorganisms）。

什么是不可接受微生物？

（1）可能在藥品中繁殖，并對(duì)其化學(xué)、物理性質(zhì)產(chǎn)生不利影響，并破壞該藥品的功能及療效的微生物。

（2）在藥品中存在的數(shù)量以及致病性會(huì)導(dǎo)致特定給藥途徑下使用該藥品治療的患者發(fā)生感染的微生物。

 判斷某種微生物是否是不可接受微生物時(shí)需要結(jié)合不同的角度和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，包括分離微生物的描述（準(zhǔn)確鑒定、分析致病性、分析特性及常見(jiàn)來(lái)源等）、分離微生物的載荷、產(chǎn)品給藥途徑、產(chǎn)品特性、用藥人群等綜合分析。

 在FDA召回的非無(wú)菌產(chǎn)品中，洋蔥伯克霍爾德菌（B.cepacia）污染是涉及召回次數(shù)最多的微生物污染召回事件，在2004-2011年FDA召回事件中的不可接受微生物，占三分之一的污染微生物為洋蔥伯克霍爾德菌（Burkholderia cepacia）。

 最開(kāi)始，洋蔥伯克霍爾德菌并未被列入USP的控制菌檢查范圍內(nèi)，它對(duì)藥品的潛在威脅性是在2018年9月底舉行的PDA/FDA會(huì)議中被提出。目前，USP<60> MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE PRODUCTS—TESTS FOR BURKHOLDERIA CEPACIA COMPLEX已于2019年12月1日生效，正式將洋蔥伯克霍爾德復(fù)合體納入了USP控制菌檢查項(xiàng)目。